|  |
|
Имунотерапия при повтарящи се загуби на плода |
|
02 June 2004 |
Каролин Кулам, Шер институт за репродуктивна медицина, Чикаго, Илиноис, САЩ
За лечението на повтарящи се загуби на плода са въведени различни форми на имунотерапия. Разбирането на механизмите, участващи в повтарящите се загуби на плода, позволява по-фокусиран подход към специфично лечение. Достъпните тестове, подпомагащи насоката за терапия, включват: антифосфолипидни антитела (AФА), антинуклеарни антитела (АНА), антитироидни антитела (TAT, MAT), циркулиращи NK клетки, NK-клетъчна активност и ембриотоксичен тест. Терапията включва: аспирин, хепарин, глюкокортикоиди, интравенозен имуноглобулин – всичките заедно, или комбинация на две или три от тях.
ПРИ УПОТРЕБАТА НА КАКЪВТО И ДА Е ЛЕКАРСТВЕН ПРОДУКТ ЗАДЪЛЖИТЕЛНО СЕ КОНСУЛТИРАЙТЕ С ВАШИЯ ЛЕКАР
Аспирин
Самостоятелно прилагане на ниски дози аспирин (80 mg или 1 детски аспирин) се препоръчва при лечение на повтарящи се загуби на плода, асоциирани с антифосфолипидни антитела. Резултатите от клиничните проучвания обаче, показват, че сам аспиринът е на половина ефективен спрямо други лечения, включващи хепарин и глюкокортикоиди. При две проучвания, жени, получаващи само аспирин или хепарин плюс аспирин за лечение на повтарящи се загуби на плода, асоциирани с антифосфолипидни антитела, схемата аспирин плюс хепарин, е показала сигнификантно по-добър изход на бременността, спрямо само аспирин (честота на живите раждания 80% спрямо 44%).
Причината за използване на ниски дози аспирин по време на бременност при жени с антифосфолипидни антитела е да се понижи формирането на кръвни коагулуми в плацентарните съдове. Механизмите, чрез които аспиринът предпазва от кръвосъсирване са на базата на неговите анти-простагландин и анти-простациклин ефекти и инхибиране на тромбоцитната адхезия и агрегация.
Хепарин и аспирин
Хепаринът също се прилага в комбинация с аспирин за превенция на плацентарните тромбози. Причината за прилагането на хепарин е, че той инхибира формирането на съсиреци по различен от аспирина механизъм. Комбинацията от аспирин и хепарин, давана на жени с повтарящи се загуби на плода, води до 80% честота на живите раждания, спрямо 44% при жени, получаващи само аспирин. Честотата на живите раждания при хепарин, аспирин и преднизон е 74%. Така че, не се установява увеличение на честотата на живите раждания, когато преднизон се добавя към аспирин и хепарин.
Хепаринът обикновено се прилага в доза от 5000 до 10000 единици подкожно два пъти на ден заедно с аспирин 80 mg/ден. При жени с циркулиращ лупус-подобен антикоагулант, повече хепарин може да е необходим. Страничните ефекти на хепариновата терапия включват кървене, понижен тромбоцитен брой и остеопороза. Калциеви препарати (две таблетки Tums на ден) се препоръчват докато се прилага хепарин.
Преднизон и аспирин
В исторически план, повтарящи се загуби на плода, асоциирани с антифосфолипидни антитела, бяха лекувани с комбинации от преднизон и аспирин. Причината за терапия с преднизон е супресия на автоантителата – антифосфолипидни и антинуклеарни. Проучване, сравняващо честотата на живите раждания при жени, третирани с хепарин и аспирин спрямо преднизон и аспирин, показа 75% честота на живите раждания при двете групи. Обаче, и усложненията при майката, и преждевременните раждания с преждевременна руптура на околоплодната ципа и токсемия на бременността, бяха сигнификантно по-високи при бременните жени, третирани с преднизон и аспирин, в сравнение при жените, третирани с хепарин и аспирин. Ето защо, сегашната препоръка за “първи опит” при лечение на повтарящи се загуби на плода, асоциирани с антифосфолипидни антитела е хепарин и аспирин.
Интравенозен имуноглобулин
Интравенозната имуноглобулинова терапия (IVIg) се прилага при лечение на повтарящи се загуби на плода, асоциирани с антифосфолипидни антитела, повишени циркулиращи NK клетки и ембриотоксини, абнормна NK клетъчна активност, както и необясними повтарящи се спонтанни аборти. Първоначално, IVIg терапията се е използвала за лечение при жени, които не са имали успешни предишни бременности, третирани с аспирин и преднизон или хепарин. Причината за използване на IVIG в първоначалните проучвания е супресия на лупусния антикоагулант при жена, лекувана за тежка тромбоцитопения. IVIg често е прилагана с преднизон или хепарин плюс аспирин. Отчетеният успех от 71% при жени с много висок риск за неуспешна бременност и с анамнеза за предшестващи неуспешни лечения показа, че IVIg терапията е ефективна. Още по-скоро, самостоятелна IVIg терапия е използвана за успешно лечение при жени с антифосфолипидни антитела, както и при жени, резистентни на конвенционалното автоимунно лечение с хепарин или преднизон и аспирин.
Проинфламаторни цитокини на майчино-феталната повърхност могат да предизвикат съсирване в плацентарните съдове и последваща загуба на плода. Един от източниците на тези цитокини са NK клетките. Биопсии от повърхността на матката на жени с повтарящи се загуби на плода, показват повишение на активираните NK клетки. NK клетките от периферна кръв също са повишени при жени с повтарящи се загуби на плода, сравнени с тези при жени без данни за неуспешни бременности. Изследването на NK клетки в периферна кръв на жени с анамнеза за повтарящи се загуби на плода показва сигнификантно увеличение, асоциирано със загуба на нормално-кариотипна бременност и нормално ниво на NK клетки, асоциирано със загуба на ембриони, които са кариотипно абнормни. Освен това, повишена NK активност в кръвта на не бременни жени е предиктор за повторение на неуспешна бременност. Т-лимфоцити със CD8 маркер са необходими за протекция срещу NK цитокин-зависими аборти. Установено е, че IVIg понижава NK килърната активност и увеличава CD8+ клетъчната активност. И двата ефекта са необходими за успеха на бременността. IVIg терапията е използвана успешно при лечение на жени с повишени циркулиращи нива на NK клетки, NK килърна активност и ембриотоксини с честота на живите раждания между 70% и 80%.
IVIg се използва също за лечение на жени с необяснима загуба на плода. Публикувани са четири рандомизирани, контролирани проучвания върху IVIg при лечение на повтарящи се загуби на плода. Едно Европейско-базирано проучване показа позитивна насока, но не достигна статистическа значимост поради малкия брой пациенти за адекватен статистически анализ на ефекта. Обаче, едно US-базирано проучване показа сигнификантен положителен ефект – честотата на живите раждания е 62% при жените получаващи IVIg и 33% при получаващите плацебо. По-голямата величина на ефекта при US-базираното проучване вероятно идва от прилагането на различни модели при двете проучвания. При пациентките от US-базираното проучване, IVIg терапията е започнала преди концепцията, а при Европейското проучване – след нея. Чрез изчакване до 5-8 г.с. преди да започне терапията, жените с NK-свързана патология, изявяваща се по-рано, би трябвало да бъдат изключени и бременности, насочени към успех да бъдат включени, давайки възможност за наклон на селекция. Третото проучване включва само жени, които са имали предишни живораждания - група, която не показва сигнификантно подобрение при лечение с левкоцитна имунизация, но сигнификантно подобрение при IVIg. Четвъртото, Канадско проучване имаше прекалено малко пациенти за адекватна статистическа сила, която да даде сигнификантни резултати, но показа насока към подобрение при жени с анамнеза за предварителни живородства, последвани от повтарящи се загуби на плода. Когато резултатите от всички тези проучвания бяха комбинирани при мета-анализ, заключението показа, че IVIg е ефективно лечение при повтарящи се загуби на плода. Никое от проучванията не включваше бременности, загубени в резултат на хромозомни абнормалитети, освен US-базираното проучване. Приблизително 60% от бременностите, загубени при клиничното проучване, вероятно са били с хромозомни абнормалитети, които не биха се корегирали с IVIg.
Обичайната дозировка на IVIg при лечение на повтарящи се загуби на плода е 25 g, но успешни бременности се съобщават и при прилагане на дози от 20 до 60 g. Полу-животът в циркулацията е 28 дни, така че инфузиите обикновено се правят през 28 дни. В зависимост от акушерската история, IVIg продължава през всеки 28 дни до края на първия триместър (при жени със загуби на плода в първия триместър) или до 28-32 г.с (при жени с късни загуби на плода). Бременностите се мониторират чрез имунологични кръвни тестове и лечението може да се модифицира на базата на резултати от кръвните тестове.
Страничните ефекти на лечението с IVIg включва гадене, повръщане, главоболие, втрисане, гръдна болка, затруднено дишане – всички странични ефекти, свързани с комфорта, появяващи се по време на инфузиите и свързани със скоростта на инфузия. Ако тези странични ефекти се появят, скоростта на инфузия на IVIg следва да се намали. Други странични ефекти, за които се съобщава по-рядко са: мигрено-подобно главоболие и стягане на врата, които се появяват един до два дни след инфузията. И накрая, IVIg е пречистен протеин, екстрахиран от кръвната плазма, който се реконституира в разтвор и въвежда венозно. Ето защо, подобно на другите кръвни продукти, съществува теоретичен риск за трансмисивни заболявания. IVIg обаче, е достъпен на американския пазар от 1981 след FDA и CDC одобрение, като до сега не е докладван нито един случай на HIV трансмисия. Имаше случаи на хепатит C след IVIg терапия през 1992 и първата част на 1993, поради които някои производители промениха начина на екстрахиране и добавиха още една стъпка на разтваряне на детергент. По този начин, теоретичният риск на този етап е неизвестен риск от трансмисия на неидентифицирани до момента инфекциозни частици.
Използване матката на друга жена (Host Uterus)
Това е възможност при жени с повтарящи се загуби на хромозомно нормални ембриони, които не отговарят на хирургично, хормонално или имунологично лечение. Това също така е възможност за жени, чиито системни заболявания не позволяват безопасно приемане на бременността.
Резюме
Успеха на имунотерапията зависи от възрастта на жената и нейната диагноза. Средната честота на живоражданията при жени с повтарящи се загуби на плода, при които са прилагани различни форми на имунотерапия е между 70% and 80%.
Превод: Д-р Емилияна Конова
Материалът е любезно предоставен от д-р Емилияна Конова
ПЛЕВЕНСКИ ИМУНОЛОГИЧНИ ДНИ 2004
Пролетно училище по имунология за акушер-гинеколози
“Кратък курс по репродуктивна имунология”
ІІ Международна работна среща
“Имунологични основи на инфертилитета – от патогенеза до лечение”
20-23 Май, 2004, Хотел Ростов – Плевен
"Предлагаме превод на докладите, представени от д-р Румен Русев (завеждащ имунодиагностична лаборатория Millenova, Чикаго) и проф. Каролин Кулам (Ръководител на център по репродуктивна медицина, Чикаго, включващ и Millenova лаборатория), които бяха представени по време на Плевенски Имунологични Дни 2004.
Центърът по Клинична Имунология при ВМИ-Плевен работи по подобен модел на Центъра в Чикаго – изследват се основните диагностични имунологични параметри и се прилага интравенозна гама-глобулинова терапия, довела до успешни над 50 бременности."
Д-р Емилияна Конова,
Председател на Организационния комитет
Център по Клинична Имунология, ВМИ - Плевен |
|
| |
Стерилитет - причини, лечение ► 
